Может ли рапамицин противостоять старению?

В 1964 году канадская экспедиционная группа прибыла на остров Пасхи с целью сбора нового набора образцов примитивной почвы для выявления новых антимикробных агентов. В бактериях, выделенных из одного из образцов, исследователи обнаружили соединение со значительными противогрибковыми, иммунодепрессивными и противоопухолевыми свойствами. Соединение названо рапамицин после места его открытия, и дальнейший анализ показывает, что он частично ингибирует путь передачи сигнала, необходимый для роста и пролиферации клеток, образуя функциональный комплекс поглощения с пептидилпролилизомеразой FKBP12.

1: Что такое рапамицин?

Рапамицин — это новый тип макролидного иммунодепрессанта, который в основном использовался на ранних стадиях для лечения отторжения трансплантированных органов. Он обладает хорошей эффективностью, низкой токсичностью и отсутствием нефротоксичности. В настоящее время он по-прежнему используется в качестве продукта для поддержания иммунной функции трансплантированных органов, особенно при трансплантации почек, что может замедлить реакцию иммунного отторжения, которая возникает после операции по трансплантации органов. И с развитием науки медицинские эксперты постепенно обнаружили, что этот препарат можно использовать при болезни Альцгеймера.

2: Каков механизм действия этого продукта?

Полный механизм действия рапамицина не был открыт до 1994 года, когда биохимические исследования подтвердили, что целевой механизм mTOR рапамицина был прямой целью комплекса рапамицина FKBP12 у млекопитающих, и было обнаружено, что он является гомологом гена дрожжей TOR/DRR, который ранее был идентифицирован при скрининге генов устойчивости к рапамицину. За более чем 20 лет после этих открытий исследования в десятках лабораторий по всему миру показали, что протеинкиназа mTOR является основной эукариотической сигнальной сетью, которая координирует рост клеток с условиями окружающей среды и играет фундаментальную роль в физиологии клеток и организмов.

3: В чем секрет борьбы со старением?

На клеточном уровне эволюция старения по сути та же самая, что и в животном мире, где экспрессия генов начинает выходить из-под контроля с возрастом, что приводит к повреждению ДНК, что затрудняет нормальное функционирование клеток. Даже нормальные клетки становятся все менее эффективными в синтезе белков, устранении отходов и восстановлении повреждений, в конечном итоге прекращая работу и затрудняя восстановление организма после стресса, болезней и травм.

Ученые, изучающие долголетие, потратили десятилетия на поиск определенных генов и белков в качестве мишеней для антивозрастных методов лечения. Однако на самом деле процесс старения очень сложен и сопровождается большим количеством одновременных клеточных изменений, и ученые всегда преувеличивали потенциал мишеней антивозрастного лечения. Например, белок сиртуины, который может быть напрямую активирован соединением в виноградной кожуре, вызвал спекуляции о многообещающих перспективах антивозрастного лечения, что привело к выводу, что употребление красного вина является секретом здоровья и долголетия. Однако реальные экспериментальные данные показывают, что этот продукт оказывает активирующее действие только на небольшое количество клеток, что делает невозможным предотвращение или замедление процесса старения большинства клеток.

За последние несколько десятилетий данные из разных лабораторий указали на другой более многообещающий белок, который является целевым белком млекопитающих рапамицина (mTOR). Это часть сигнального пути, отвечающего за информирование клеток по всему телу, когда расти, а когда сохранять энергию. С возрастом активность mTOR действительно меняется, увеличивая риск иммунных проблем и повреждения клеток.  

Основываясь на десятилетиях экспериментов, исследователи твердо убеждены, что сигнальный путь mTOR и рапамицин остаются золотыми стандартами для биологической терапии старения. Хотя утверждение о том, что рапамицин приводит к бессмертию, не заслуживает доверия, экспериментальные данные, связанные с этим продуктом, подтверждают, что он имеет большой потенциал в замедлении старения яичников.

4: Как этот продукт может решить загадку старения яичников?

Примерно для половины населения одна вещь так же неизбежна, как смерть и налоги: если женщина достаточно стареет, ее яичники перестают вырабатывать яйцеклетки, а менструальный цикл заканчивается.

Согласно анализу данных о жизни млекопитающих, почти очень немногие животные могут пережить менопаузу, поскольку в дополнение к приливам и ночной потливости снижение эстрогена во время менопаузы также увеличивает риск многих хронических заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, остеопороз и инсульт. Поэтому некоторые люди прокомментировали с эволюционной точки зрения, что менопаузальные животные не имеют большой ценности с точки зрения эволюции.  

Исследование, проведенное в 2023 году, показало, что разные органы стареют с разной скоростью, и те органы, которые накапливают больше белков, связанных со старением, с большей вероятностью вызовут проблемы в будущем. Это действительно подтверждается тем фактом, что яичники стареют быстрее, чем другие ткани нашего тела. «Хотя яички постепенно выделяют меньше тестостерона с возрастом, их снижение происходит медленно и постепенно. Это далеко от внезапного гормонального дисбаланса во время менопаузы.

Продукт под названием рапамицин, который может регулировать активность mTOR, постепенно вошел в экспериментальный каталог исследователей. Исследователи обнаружили, что рапамицин может ингибировать активацию примордиальных фолликулов (незрелых яйцеклеток в яичниках) у экспериментальных мышей, тем самым задерживая старение яичников. Ингибирующие свойства mTOR этого препарата могут также улучшить симптомы хронических заболеваний, связанных со старением, у людей.

5: Может ли рапамицин действительно замедлить старение яичников?

Учитывая успех рапамицина в лабораторных условиях, некоторые люди могут задаться вопросом, почему мы до сих пор не производим и не продвигаем продукты рапамицина как специфические продукты для старения яичников? Тем более, что неэффективность этого продукта крайне низка.

Частично это объясняется отсутствием более стабильных данных клинических испытаний, которые могли бы доказать его потенциал против старения. Изучение долголетия у людей действительно сложно, поскольку по сравнению с мышами или червями в лабораторных условиях продолжительность жизни человека намного больше и сложнее. Однако Национальный институт здравоохранения (NIH) в США финансирует исследовательские проекты только на несколько лет, что явно недостаточно. Кроме того, рапамицин дешев и уже присутствует на рынке, что не может предоставить много возможностей для бизнеса фармацевтическим компаниям и венчурным капиталистам, которые часто финансируют последние стадии разработки лекарств.